昭和42年「週刊少年サンデー」で発表された手塚治虫の最高傑作とも言われている怪奇漫画を実写映画化したアクション時代劇。体の48か所を魔物に奪われた百鬼丸が、体を取り戻すために男装した泥棒“どろろ”とともに魔物退治の旅に出る。主演の百鬼丸役に『涙そうそう』の妻夫木聡、どろろ役に『県庁の星』の柴咲コウを迎え、初の本格的なアクションを披露する。

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